당뇨병
 당뇨병은 유전적 또는 환경적 요인에 의해 인슐린의 표적세포에 대한 인슐린의 작용이 감소되고 이와 함께 인슐린의 상대적 또는 절대적 결핍이 동반되어 고혈당 상태가 초래되고 이에 수반되는 대사장애가 장기간 지속되면서 합병증을 초래하게 되는 질환이다.

 당뇨병은 크게 제 1형(인슐린 의존성 당뇨병)과 제 2형(인슐린 비의존성 당뇨병)으로 나눌 수 있는데, 우리나라 당뇨병 환자의 대부분은 제 2형 당뇨병이다. 당뇨병은 심혈관계 합병증과 실명, 조기사망 등을 초래할 수 있는 대표적인 생활습관성 질환으로 우리나라도 급속한 인구노령화에 따라 당뇨인구가 급속히 증가하고 있다. 또한, 당뇨병은 그 자체의 병인인 높은 혈당수치보다는 당뇨병으로 인해 발생하는 여러 가지 합병증으로 심각한 사인이 되는 것으로 알려져 있어 당뇨 합병증은 당뇨병 환자의 이환율과 사망률을 결정하는 중요한 인자이다.

고혈당에 의한 가장 대표적인 세포 손상 기전

고혈당에 의한 당뇨합병증 기작

• 1) 폴리올(polyol) 경로 활성- 알도스환원(Aldose reductase)에 의한 ROS 증가, GSH의 감소
• 2) 최종당화산물[Advanced glycation end products (AGEs)] 생성
• 3) 헥소사민(Hexosamine) 경로 활성 - Uridine diphosphate N-acetyl glucosamine의 증가에 의한 transforming factor들의 발현 증가
• 4) 단백질 키아나제[Protein kinase C (PKC)] 경로 활성 - Diacylglycerol의 합성 증가에 의한 사이토카인들의 발현 유발

단백질의 비효소적 당화(glycation)반응
 Maillard 반응으로도 알려져 있는 당화(glycation)는 정상 상태에서 가역적으로 당이나 카보닐 화합물이 단백질이나 지질과 비효소적 반응을 함으로써 schiff base를 형성하여 재배열되고 amadori형의 초기당화산물을 생성한다.

Maillard 반응

그러나, 고혈당 상태가 지속되면 비가역적으로 amadori형의 초기당화산물이 분해되지 않고 재배열되고, 콜라겐과 같은 수명이 긴 단백질과 교차결합(cross-linking)하여 최종적으로 여러가지 최종당화산물[Advanced glycation end products (AGEs)]을 생성하게 된다. AGEs는 세포외 기질 단백질과의 교차결합, 세포 최종당화산물 수용체와의 반응 및 세포내 단백질 또는 핵산과의 최종당화산물을 형성하여 당뇨병성 합병증을 유발할뿐만 아니라, 노화, 알쯔하이머, 동맥경화와 같은 질병의 원인 물질로 중요시 되고 있다.

당뇨합병증 증상

최종당화산물[Advanced glycation end products (AGEs)] 교차결합 억제제와 절단제
 최종당화산물(AGEs) 교차결합 억제제로 잘 알려져 있는 ALT-711 (4,5-dimethyl-3-(2-oxo-2-phenacyl)-thiazolium chloride)은 thiazolium compound로부터 유래된 약물로 이미 형성된 최종당화산물 교차결합의 친전자성인 dicarbonyl기 등을 공격하여 기생성된 최종당화산물 교차결합을 절단제로 개발된 약물이다.

교차결합 억제제(inhibitor)와 절단제(breaker)

최근에는 보다 안전하고 우수한 효능을 지닌 기생성된 최종당화산물 교차결합 억제제와 절단제 개발을 위한 많은 연구가 진행되고 있다. 일반적으로 합성 의약품에 비해 천연물에 함유된 물질이 부작용 위험이 적기 때문에, 본 연구소에서도 천연물에 함유된 생리활성물질을 분리 정제하여 식품 및 신약 개발 등의 당뇨 및 당뇨합병증 예방에 활용할 수 있는 연구를 활발히 진행하고 있다.

연구개발 진행 상황
 최종당화산물(AGEs) 생성 저해활성, 최종당화산물(AGEs)-콜라겐 교차결합 억제/절단 효능 활성 측정을 통해 효능물질을 선별하고 있으며, 선별된 소재에 대한 심화연구도 동시에 진행하고 있다. 임상적으로 최종당화산물(AGEs)제거능 측정할 수 있는 AGE reader기를 보유하고 있으며 최종선별된 물질에 대한 효능검증을 실시할 예정이다.